“如果說人生有季節的話，那母親40歲之前都是春天，之后的20年就轉入寒冬了。

”李軍(化名)說道，他母親40歲時確診為糖尿病，每天打三針成為必做功課。

“二十年來母親已經打了2萬多針，雖然糖尿病依靠注射胰島素和合理的飲食搭配得到控制，但注射胰島素讓母親忍受了很大痛苦，也帶來了生活上的諸多不便。

” “鄰居阿姨患有焦慮癥，看別人的病無論輕重，都覺得比自己輕不算病，即使知道母親患糖尿病二十余年，依然說這就是小病，每天打幾針就完事兒了。

直到鄰居家兒子結婚，三番五次非讓母親去參加婚禮酒宴，就餐時看到母親拿著小冷藏箱，吃飯前掀開衣服給布滿硬塊的肚皮打針，這位鄰居阿姨才從此閉上了嘴，再也不說母親的糖尿病是小病了。

”李軍說。

李軍母親的案例，是眾多掙扎在抗糖一線的糖尿病患者的縮影。

在我國，糖尿病發病率逐年上升，已經成為一種社會病。

2017年國際糖尿病聯合會出版的IDF糖尿病地圖集第8版估計，中國的糖尿病患者人數為1.14億，相當于全世界超過1/4的糖尿病患者(全球共4.25億)來自中國，且數量仍呈上升趨勢，我國已成為世界糖尿病第一大國。

01 “我不想扎胰島素” “醫生，我能不能只吃口服降糖藥，我不想扎胰島素。

”張女士無奈地懇求醫生。

但是醫生擺擺手說道，“由于長時間口服降糖藥，效果越來越差，你只能選擇注射胰島素，不然情況會越來越糟。

” 張女士對注射胰島素有一種抵抗情緒，“有病友告訴我，胰島素一旦用了之后，就不能停，要一直用。

”想到以后每天都要注射胰島素，想到肚子上扎滿了針孔，張女士情緒有點不穩定。

醫生表示，胰島素并非用了之后就不能停用，只是某些情況下不能停，有些情況下胰島素是可以停用的。

類似的情景在醫院輪番上演，很多糖尿病患者都曾央求過醫生，能否口服代替注射，但是答案幾乎不能改變。

其實，并不是得了糖尿病就必須要注射胰島素。

很多糖尿病患者在剛剛確診時，是可以通過藥物將血糖控制在一定的范圍之內，而且不會有什么并發癥。

但是很多患者得了糖尿病幾年后，通過藥物控制血糖已經不起作用，必須要配合胰島素進行治療。

而目前并沒有有效的口服胰島素上市，因此外部注射胰島素成為治療糖尿病的主要途徑。

每日扎針，讓很多糖尿病患者心力交瘁，很多患者對這一治療方式極其抵觸。

在知乎上，有一條網名為“兜兜風”的網友提問： “我母親患糖尿病十幾年，一直不在乎，最近幾年才吃一些控制血糖的藥，不控制飲食，缺少運動。

前段時間出現輕微的并發癥，空腹血糖26，醫生說病情非常危險，建議注射胰島素。

起初在醫院注射胰島素將血糖控制在正常水平，整個人精神狀態都好很多，但是出院后，找各種理由拒絕注射，血糖又升到20以上，還故意把胰島素注射器摔壞。

我不知道她為什么要抵制能改善自己病情的東西，請教大神我該如何勸導她？” 文中的母親由于需要注射胰島素，產生了很強烈的抵抗情緒，原因可能是多方面的。

此前，一項針對2型糖尿病患者的治療研究結果顯示，44%的患者對自我注射胰島素的規范操作缺乏信心；25%以上的需要胰島素治療的患者對注射感到焦慮；58%的患者對針頭有恐懼心理，對胰島素初始治療具有嚴重心理障礙。

現階段，注射胰島素不僅在攜帶、保存以及注射時間方面有要求，還要注意各種可能帶來的不良反應。

長期注射胰島素有可能出現低血糖反應、水腫、過敏反應、視力模糊、體重增加、皮膚感染等不良反應。

“母親曾經和我說，有時候看著肚皮上的硬塊都下不去手，舊的針眼還未長好，新的針眼又出現了，肚皮已經沒有一厘米的好地方了。

她甚至想過放棄治療，能活多久算多久。

但一看到我就又燃起了希望，希望能多陪伴我幾年，等我成家立業了也就能放心的走了，再也不用每天三針的遭罪了。

”母親所受的苦，讓李軍看在眼里，疼在心上。

胰島素長期注射容易引發硬結，影響患者血糖控制。

據了解，針頭注射胰島素發生脂肪增生總患病率為53.1%，產生皮下硬結的主要相關因素包括胰島素使用時間長、注射部位不輪換和更換針頭頻率低。

而在脂肪增生部位注射胰島素，會使胰島素吸收緩慢，胰島素吸收波動性增大，胰島素峰值水平降低，血糖控制效果下降。

正是由于胰島素的給藥方式是進行皮下注射，身體上的疼痛、操作上的不便以及注射胰島素導致低血糖副作用等，給患者帶來生理和心理上的巨大負擔，導致相當多臨床上已需要使用胰島素的患者仍不愿用注射胰島素(據估計，這些患者在中國至少有數以百萬計)。

除了傳統的注射器之外，目前市場上也出現了胰島素注射筆、胰島素注射泵等，雖然已經在針頭長短粗細上進行過改進，使痛感降低了不少，但是患者每次注射的疼痛感依然存在。

近年來，市場上還出現了一種無針注射器，這種注射器沒有針頭，通過使用高壓射流原理，使藥液形成較細的液體流，瞬間穿透皮膚到達皮下，因此能夠把注射的疼痛感降到最低。

但是相比較而言，較高的價格也站在了其便利性的對立面。

市面上常見的無針注射器有很多種，既有國產品牌又有進口品牌。

國內最常見的就是由北京快舒爾醫療技術有限公司生產的快舒爾無針注射器，價格在4000元左右，而進口的就是由德國進口的益捷無針注射器，價格在6000元左右。

此外，每年還要額外支出一部分耗材的費用。

國產的每年耗材大概在700元左右，進口的耗材大概在2100元左右。

02 “第二癌癥”——糖尿病 據公開數據顯示，2017年，中國因糖尿病死亡人數達84萬，已超過“癌癥第一殺手”——肺癌的年死亡人數。

臨床數據顯示，糖尿病死亡者有一半以上是心腦血管所致，10%是腎病變所致。

糖尿病發病后10年左右，將有30%~40%的患者至少會發生一種并發癥，且并發癥一旦產生，藥物治療很難逆轉。

糖尿病患者由于血糖控制不好所引發的并發癥不容忽視。

據世界衛生組織統計，糖尿病并發癥高達100多種，是目前已知并發癥最多的一種疾病。

常見的并發癥有糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病心血管疾病、糖尿病眼部并發癥、糖尿病神經病變等。

“我奶奶患有2型糖尿病，之前一直是服藥控制血糖，但是后期就得了糖尿病腎病，引發腎衰竭，最終發展為尿毒癥。

”張雅(化名)對21新健康記者說道，“每周往返醫院兩次進行透析，讓奶奶身心疲憊。

三年之后，奶奶就去世了。

” 在糖尿病引發的并發癥中，糖尿病腎病是導致死亡率比較高的一種。

早期常見的癥狀就是尿蛋白含量比較高。

一個簡便的判斷標準是觀察尿液中是否有泡沫，腎病引起的泡沫豐富而細小，并且很長時間不能消散。

一旦出現這種現象，就說明代謝腎臟出現了問題，應該盡快就醫。

“我爸也患有糖尿病，需要每天服藥控制血糖。

我們有時候提醒他吃藥，他也會發脾氣，自從確診之后，脾氣變得不好，但是我們也能理解，畢竟這個病是真的很磨人，并發癥也很可怕。

”張雅對記者說道，“因為奶奶和爸爸都相繼患病，感覺可能有遺傳的原因，所以我現在就比較注意控制糖分攝入，并且加強鍛煉。

” 此前便有醫生對記者表示，“糖尿病是具有遺傳性的，例如2型糖尿病，屬于多基因遺傳性糖尿病，若父母患病，其子女患病的幾率要比普通人高出很多。

” 隨著糖尿病患者的不斷增加，推動糖尿病化藥市場不斷擴容。

目前全球市場上的用于降血糖的藥品，主要有四種：胰島素、DPP IV抑制劑、GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑。

其中，胰島素為主要用藥，二代+三代胰島素占到降糖藥市場的52%，DPP IV抑制劑占到27%，GLP-1占到12%。

2017年，國內胰島素市場規模約160億-180億元人民幣，占全球胰島素市場12%左右。

銷售額第一位的是甘精胰島素，占比33%，第二位的是胰島素，占比19.07%，第三位的是門冬胰島素(預混)，占比18.65%。

胰島素技術、生產壁壘高，且國內胰島素市場多年來一直被跨國企業所壟斷，市場集中度高。

國內胰島素進口廠家主要有諾和諾德、禮來、賽諾菲等，國產廠家主要是甘李藥業、通化東寶、聯邦制藥、萬邦醫藥等。

03 口服胰島素博弈 正因為現存胰島素產品存在依從性差的現狀，學界對于口服胰島素的探索也從未停歇。

“口服胰島素是大家夢寐以求的，它不僅會免除患者皮下注射胰島素所帶來的痛苦，并且通過腸道吸收以后直接進入到肝臟，更加符合生理狀態，這樣的話降糖作用更好。

”中國工程院院士、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長寧光對21新健康記者說道，“但是皮下注射胰島素正好相反，它是首先進入到周圍血，然后從周圍血幾乎同量地進入到肝臟、肌肉和脂肪，所以，現在胰島素的給藥方法沒有完全符合生理的狀態，胰島素的使用效率就不會達到最高。

” 目前，在口服胰島素的研發領域，國內外制藥巨頭正上演一場博弈大戰。

中國、美國、丹麥、以色列都有相關的產品處于臨床試驗階段。

然而王者之冠，將花落誰家？至今是謎。

1922年，也就是胰島素被首次發現的第二年，現代糖尿病學創始人Joslin博士就將口服胰島素的研究提上日程。

此后近百年的時間，制藥界為研發口服胰島素前赴后繼。

但時至今日，仍未有有效的口服胰島素上市，研發之路更是被認為是一條無人生還之路。

2012年，全球第一的生物制藥巨頭諾和諾德高調宣布將投資36億美元，用于口服胰島素的研發，并預計將在8-10年內上市。

四年后，即2016年上半年，諾和諾德順利完成了口服胰島素項目OI338GT的IIa期臨床試驗，并在2017ADA(美國糖尿病協會科學年會)及EASD(歐洲糖尿病研究學會年會)公布了詳盡的IIa臨床試驗數據，OI388GT在控制血糖水平方面與Sanofi注射Lantus一樣有效。

然而，就在國內外注射胰島素的糖尿病患者歡呼雀躍、奔走相告之際，一盆冷水撲面而來。

2016年10月，諾和諾德宣布終止OI338GT的研究。

一時間，輿論嘩然，國內外對口服胰島素的期望瞬間降至低谷。

對此，官方給出的理由是“出于對前期高昂投入商業運作的考慮”。

但是業內人士指出，如果諾和諾德投身口服胰島素，由于吸收原理差異，一顆膠囊包裹的胰島素原料產量要求遠遠高于現階段的針劑類產品，會給企業帶來更大的產能壓力。

但在口服胰島素領域，諾和諾德似乎還未死心。

據2019年2月8日《科學》(Science)報道，麻省理工學院、布萊根婦女醫院及諾和諾德的研究人員開發出了一種可口服的胰島素膠囊。

據了解，該膠囊內包裹有一只由胰島素構成的小探針，膠囊進入胃部后，自動定位與胃壁組織接觸，胃酸溶解探針外的糖片之后，探針將射入胃壁遞送胰島素，同時可避免胃穿孔。

該方法已經成功地在豬身上進行了胰島素輸送試驗，研究者們正在嘗試優化這款產品的制造工藝，同時通過進一步研究以確定每日胃注射引起的長期影響。

諾和諾德計劃將在三年內進行人體試驗。

“跨國藥企在研究口服胰島素的角色上有一些反復，這其中既有企業層面的考慮，也有科研層面的考量，”寧光對21新健康記者表示，“在科研方面的考慮是如何去提高口服胰島素效率，是一個非常重要的需要解決的臨床和科學問題，誰解決得好誰就會使胰島素使用效率提高。

” 在口服胰島素領域，國內外眾多制藥企業，依然在前赴后繼，搶占賽道。

一場沒有硝煙的戰役，還在繼續。

在以色列，有一家研究口服胰島素的企業——Oramed醫藥公司。

這家公司的首席執行官是Nadav Kidron，而他的母親Miriam Kidron，是公司的首席科學家。

這個家族企業研究口服蛋白給藥技術，即口服胰島素的使用，至今已經有30多年的歷史。

據Nadav Kidron回憶，在他很小的時候，母親就是治療糖尿病方面的醫生，也是以色列耶路撒冷大學哈達莎醫學中心研究胰島素其它給藥途徑的成員之一。

2005年，母親Miriam Kidron對他說：“是時候成立一家公司，進行口服胰島素的研究了。

”Nadav Kidron不是醫學專業，而是學習工商管理，但他表示是被母親的精神所感召，決定和母親一起研發這個藥物。

次年，公司成立，并于2007年在納斯達克上市。

不幸的是，兩年后，Nadav Kidron的父親去世。

“他是因癌癥去世的，但也是一個糖尿病病人。

”NadavKidron向21新健康記者表示。

2013年12月20日，Oramed公司宣布，公司的獨家新藥口服胰島素ORMD-0801二期臨床試驗成功，在歐洲獲得了專利獲批，將被允許在歐洲以及承認歐洲藥監局條例的主要國家作為一型糖尿病的治療藥物使用；2016年7月28日，Oramed公司提出最新研究報告，以大量的臨床數據論證了口服胰島素膠囊ORMD-0801對于2型糖尿病患者而言具有優異的療效。

Oramed公司也宣布已在美國完成IIb臨床研究，正向FDA申請開展III期臨床試驗。

作為全球藥品研發和創新最為活躍的中心之一，以色列這個只有約900萬人口的國家，卻不斷孵化出眾多令人驚訝的創新成果，尤其在生物醫藥領域，技術創新和技術輸出能力極為矚目。

但是囿于狹小的市場，以色列正不斷向外拓展領地。

“對于以色列的公司來說，中國市場是一片藍海。

”以色列Alon Medtech Ventures(以色列著名的孵化器公司)CEO Dr·Judith Zilberstein曾表示，“以色列在醫療器械、生物醫藥領域有很多創新產品，他們也正瞄準中國這個大市場，可以把這些產品輸入到中國。

” 在口服胰島素領域，中國的市場有多大？Oramed醫藥公司首席執行官NadavKidron對21新健康記者說道，“中國的糖尿病患者有1個億，2/3是還沒有被診斷的，今后中國肯定是糖尿病最大的市場。

” 寧光院士對記者坦言，“目前中國已知的糖尿病人中，只有40%進行了有效的治療，60%的病人可能不知道自己有糖尿病，或者用其它的包括運動、飲食等方式治療。

而在這40%進行有效治療的人群中，有30%是用了胰島素治療。

據此推算，目前在中國通過胰島素注射治療的患者有1200萬左右，且這一人數還在不斷增長。

” 天麥生物與這家以色列家族企業展開合作，其產品口服胰島素膠囊(ORMD-0801)的臨床試驗申請獲得中國國家食品藥品監督管理局批準，此舉意味著可以在中國和美國進行同步試驗。

天麥生物董事長高小明對21新健康記者表示：“從2008年開始，天麥生物和Oramed醫藥公司經過8年談判，終于在2015年達成合作，把他們的蛋白質口服給藥平臺技術轉移給我們。

現在我們已經完成口服胰島素膠囊生產技術和工藝的引進、吸收與轉化，并在合肥建立了全球唯一一個完整的口服胰島素膠囊生產線。

” 寧光院士作為口服胰島素在中國臨床試驗的負責人，他對21新健康記者表示：“國家在藥審改革以后，審批的整個流程加速了，在保障藥品的安全性方面更加嚴格，更加標準化。

從這一點上來講使得這個藥能和美國的臨床試驗同步，我們就可以進行國際多中心的研究，在人種上的問題全部都可以解決了，這是一個巨大的進步。

因為審批速度加快了，我們很樂觀地估計，中國患者將和其他國家患者同步使用口服胰島素，如果更樂觀，我們可能是第一個使用這個口服胰島素的國家。

” 原FDA資深審評專家，現任思路迪醫藥首席執行官龔兆龍博士向21新健康記者表示：“看過此項目的一些指標，目前來看，這一藥物是有效的。

” 目前，依然有很多國內外企業，在這條充滿荊棘的路上繼續前行，對口服胰島素的研究并未止步。

2015年，作為全球第一個通過美國FDA批準3期試驗的口服胰島素——美國的Diasome公司生產的口腔HDV胰島素，至今仍在試驗階段。

其在2期的臨床試驗中證實可以有效降低1型或2型糖尿病的血糖水平，技術路徑是利用肝細胞靶向脂質體將胰島素定向輸送到肝臟，通過促進肝臟對葡萄糖的吸收，達到降糖的目的。

此外，由清華大學生物科學和技術系與香港精優藥業的口服胰島素，于2013年就宣布完成三期臨床試驗A段，但至今仍在試驗階段。

其技術路徑是胰島素腸溶包衣軟膠囊(跟Oramed的口服胰島素膠囊相似)。

“1921年之后，我們對于胰島素的注射做了很多努力，從短效的(每天要注射4-5次)到中效的(每天注射2次)再到長效的(每天注射1次)，針頭也變得越來越細，后來還出現了無針頭的胰島素注射器，科學家、工業界和醫生采取了非常大的努力。

但目前只能說是一些小的改革，沒有大的科學性的進步。

”寧光說道，“很多科學家都在試圖能夠通過口服的方法，如果用這種方法的話就必須要經過胃酸和消化酶，要躲過胃酸和消化酶才可能通過腸道被吸收到血中去，這個非常難以克服。

如果這種變革能得以實現，我相信在技術上，在減少患者痛苦方面，同時在增加胰島素使用量上都會出現一些革命性的改變。

” 在口服胰島素產品正式上市面向廣大糖尿病患者之前，巨頭們之間的博弈大戰還在繼續上演。

（文章來源：21新健康） (責任編輯：DF407)。